Era la iglesia de la familia Médici. Posee una cúpula diseñada por Buonantoni y unas capillas con retablos escultóricos hechos por Miguel Ángel como las tumbas de Lorenzo y Catalina de Médici. También tiene una escalera y una biblioteca hecha por Miguel Ángel, construidas sobre el claustro. Los interiores fueron construidos en gran parte por Brunelleschi en 1427.En el año 1418 se decide remodelar y ampliar la antigua iglesia medieval de San Lorenzo, por la parte del transepto, el presbiterio y las capillas. En el 1421 se decide aplicar el proyecto de sustitución completo de la iglesia. Giovanni de Médici encarga a F. Brunelleschi el nuevo edificio, pero éste estaba condicionado por lo que ya se había diseñado. Las obras se paralizarán entre los años 1429 y 1442, a causa de algunos problemas de G. de Médici, de forma que las obras seguirán en marcha cuando Brunelleschi muera. Las obras serán llevadas entonces por Antonio Manetti Ciaccheri, el cual cogerá de modelo las antiguas basílicas paleocristianas y medievales góticas, de cuerpo longitudinal, de tres naves, transepto... La capilla principal se abre al transepto, y tiene la misma altura y anchura que la nave principal.
La nave es de cruz latina, tiene diez capillas de bóveda de cuatro puntos, que se abren a la zona del crucero y a la del transepto. Las capillas laterales tienen la misma proporción que los arcos de las naves, y están cubiertas por bóveda de cañón. Brunelleschi introducirá las formas de los órdenes clásicos, como por ejemplo, las diferentes alturas del edificio, las cuales se rigen por dos tipos de órdenes clásicos. Habrá tres sistemas de arcos, pero solo dos tipos de órdenes. El orden mayor lo veremos en los ángulos del crucero, y el orden menor, en la columnata de las naves laterales y en las pilastras de las capillas laterales
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